Um novo mecanismo de câncer: acúmulo de RNAs defeituosos

O câncer pode resultar de mutações em muitos genes diferentes. Uma nova pesquisa do Boston Children's Hospital e do Dana-Farber Cancer Institute aponta um gene que, quando mutado, causa câncer por meio de um mecanismo nunca antes visto: incapacidade das células de descartar seu lixo, ou seja, cadeias defeituosas de RNA.

Esse mecanismo parece abranger muitas malignidades diferentes e pode apresentar um novo conjunto de alvos de câncer. As descobertas foram publicadas em 21 de abril na revista Science.

Enquanto estudava o peixe-zebra, Megan Insco, MD, PhD, no laboratório de Leonard Zon, MD, no Boston Children's, identificou um gene supressor de tumor chamado CDK13 que, quando mutado, acelerou o desenvolvimento do melanoma. O mesmo gene também foi mutado em muitos melanomas humanos, ela descobriu.

Mas o que foi realmente surpreendente foi como a mutação CDK13 causa câncer. Investigando os RNAs produzidos por células de melanoma, Insco viu, para sua surpresa, vários RNAs curtos e defeituosos. Ela imediatamente compartilhou essa estranha descoberta com Zon.

"Eu disse, 'isso definitivamente é interessante'", lembra Zon, diretor do Programa de Pesquisa de Células-Tronco do Boston Children's e membro do Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center. "Levou anos para descobrir o que significava."

É normal que as células produzam uma pequena quantidade de RNAs curtos e defeituosos. Mas, normalmente, o mecanismo de vigilância no núcleo da célula os detecta e os descarta.

"Existem centenas de etapas na produção de RNAs e, às vezes, não dá certo", explica Insco, que agora dirige seu próprio laboratório na Dana-Farber. "São erros que geralmente são descartados. Nesse caso, descobrimos que a célula não os estava limpando. O aspirador estava quebrado, então os RNAs estavam se acumulando."

Essas moléculas de RNA "lixo", por si só, aceleraram dramaticamente a progressão do melanoma. (Em seu laboratório, Insco investigará se o efeito se deve aos próprios RNAs ou a proteínas anormais produzidas a partir dos RNAs.)

Insco mostrou ainda que o CDK13 está no centro do sistema de vigilância/limpeza de RNA da célula. Ele modifica uma proteína chamada ZC3H14 que, por sua vez, recruta um complexo de proteínas para fazer o trabalho. CDK13 funciona da mesma forma em peixes-zebra, camundongos e células humanas, ela descobriu.

Ao todo, o trabalho sugere que o CDK13 ou as proteínas que ele regula poderiam ser direcionados para o tratamento de vários tipos de câncer. Somente no melanoma, 21% dos tumores humanos examinados pela equipe tinham mutações no CDK13 ou em uma das proteínas a jusante dele. A equipe também encontrou mutações em CDK13, ZC3H14 ou proteínas relacionadas em outros tumores humanos, incluindo câncer de pele não melanoma, câncer de endométrio, adenocarcinoma de cólon e câncer de pulmão de pequenas células.

"Existe um mecanismo de limpeza que não está funcionando nesses tipos de câncer", diz Zon. "Definir ainda mais como os RNAs são controlados e processados ​​no câncer será uma questão importante para o desenvolvimento de terapias".

Saiba mais sobre a investigação no Zon Lab.

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