Correlatos de risco genéticos, individuais e familiares da capacidade de controle da rede cerebral no transtorno depressivo maior

Molecular Psychiatry volume 28, páginas 1057–1063 (2023) Citar este artigo

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Muitas intervenções terapêuticas em psiquiatria podem ser vistas como tentativas de influenciar as transições de estado da rede dinâmica em grande escala do cérebro. Com base na análise de grafos baseada em conectoma e teoria de controle, a Teoria de Controle de Rede está emergindo como uma ferramenta poderosa para quantificar a controlabilidade de rede — ou seja, a influência de uma região do cérebro sobre outras em relação às transições dinâmicas de estado de rede. Se e como a controlabilidade da rede está relacionada à saúde mental permanece indefinido. Aqui, a partir dos dados do Diffusion Tensor Imaging, inferimos conectividade estrutural e inferimos parâmetros de controlabilidade de rede calculados para investigar sua associação com risco genético e familiar em pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior (MDD, n = 692) e controles saudáveis ​​(n = 820). Primeiro, estabelecemos que as medidas de controlabilidade diferem entre controles saudáveis ​​e pacientes com MDD, embora não variem com a gravidade atual dos sintomas ou o estado de remissão. Em segundo lugar, mostramos que a controlabilidade em pacientes com MDD está associada a pontuações poligênicas para MDD e risco de transtorno psiquiátrico cruzado. Finalmente, fornecemos evidências de que a controlabilidade varia com o risco familiar de TDM e transtorno bipolar, bem como com o índice de massa corporal. Em resumo, mostramos que a controlabilidade da rede está relacionada ao risco genético, individual e familiar em pacientes com TDM. Discutimos como esses insights sobre a variação individual da controlabilidade da rede podem informar modelos mecanicistas de previsão de resposta ao tratamento e design de intervenção personalizado em saúde mental.

A teoria da rede complexa conceitua o cérebro como um sistema dinâmico que depende das interações entre regiões cerebrais distribuídas [1]. Assim, o cérebro pode ser visto como uma intrincada rede de regiões cerebrais que sincronizam suas atividades por meio de conexões anatômicas e funcionais. Com base nisso, a teoria dos gráficos matemáticos é utilizada para obter insights sobre os princípios organizacionais subjacentes do cérebro [2, 3] e sua organização topológica na saúde e na doença [4, 5]. Por exemplo, a anisotropia fracionada global reduzida (AF) foi associada ao estado de remissão de pacientes depressivos, enquanto a AF nas conexões entre as regiões frontal, temporal, insular e parietal foi negativamente associada à gravidade dos sintomas [6, 7]. As análises de conectomas de distúrbios cruzados revelaram ainda mais interrupções nas conexões centrais para a comunicação e integração da rede global, enfatizando o envolvimento do conectoma em uma ampla gama de condições neurológicas e de saúde mental [8]. Além disso, o aprendizado de máquina em grafos - por exemplo, redes convolucionais de grafos ou desmantelamento de grafos baseado em aprendizado por reforço [9] - está emergindo como uma extensão frutífera da análise clássica de grafos.

Embora a análise clássica do conectoma tenha produzido grandes insights sobre a organização topológica do cérebro na saúde e na doença, ela não aumenta nossa capacidade de manipular e controlar ativamente o cérebro. É, no entanto, essa mesma capacidade de controlar a dinâmica em larga escala do cérebro que facilita praticamente todas as intervenções terapêuticas em psiquiatria [10, 11]. Em suma, qualquer intervenção - de medicação a psicoterapia - pode ser conceituada como uma tentativa de controlar as transições de estado de rede dinâmicas em larga escala no cérebro [1, 12, 13]. A Teoria do Controle, como o estudo e a prática de controlar sistemas dinâmicos, é onipresente na medicina e na biologia [14], enquadrando qualquer intervenção - desde a otimização da quimioterapia contra o câncer [15, 16] e o design de órgãos artificiais [17] até medicamentos em tempo real administração e estratégias não farmacêuticas de defesa pandêmica [18] – como um problema de controle.

Integrando a Teoria do Controle e a neurociência da rede, o progresso recente na Teoria do Controle da Rede permitiu a quantificação da influência que uma região do cérebro tem nas transições dinâmicas entre os estados cerebrais [1, 12]. Essa chamada controlabilidade de uma região cerebral está ligada às suas propriedades de conectividade estrutural que restringem ou suportam transições entre diferentes estados cerebrais [19, 20] e tem sido fortemente relacionada a uma infinidade de domínios cognitivos [20]. A controlabilidade de uma região do cérebro é comumente capturada por duas métricas principais: por um lado, a controlabilidade média mede a capacidade de um sistema de espalhar e amplificar as entradas de controle e, portanto, indica a capacidade do nó de suportar transições de estado de baixa energia. Por outro lado, a controlabilidade modal representa a capacidade de controlar dinâmicas neurais de decaimento especialmente rápido [21]. Para definições formais de medidas de controlabilidade média e modal, consulte a seção Métodos.