Klotho em Osx+

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 7, Número do artigo: 155 (2022) Cite este artigo

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Defeitos ósseos maxilofaciais são comumente vistos na prática clínica. Uma compreensão mais clara da rede reguladora que direciona a formação óssea maxilofacial promoverá o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a regeneração óssea. A via de sinalização do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) é crítica para o desenvolvimento do osso maxilofacial. Klotho, uma proteína transmembranar tipo I, é um componente importante dos complexos receptores de FGF. Estudos recentes relataram a presença da expressão de Klotho no osso. No entanto, o papel de Klotho no desenvolvimento e reparo cranioesquelético permanece desconhecido. Aqui, usamos uma estratégia genética para relatar que a deleção de Klotho em progenitores mesenquimais positivos para Osx leva a uma redução significativa na osteogênese em condições fisiológicas e patológicas. Progenitores mensenquimais deficientes em Klotho também suprimem a osteoclastogênese in vitro e in vivo. Sob condições de inflamação e perda óssea induzida por trauma, descobrimos que Klotho exerce uma função inibitória na sinalização de TNFR induzida por inflamação, atenuando a expressão de Rankl. Mais importante ainda, mostramos pela primeira vez que Klotho está presente no osso alveolar humano, com um padrão de expressão distinto em condições normais e patológicas. Em resumo, nossos resultados identificam o mecanismo pelo qual o Klotho expresso em progenitores Osx+-mensenquimais controla a diferenciação osteoblástica e a osteoclastogênese durante a formação e reparo do osso alveolar mandibular. A sinalização mediada por Klotho é um componente importante da remodelação e regeneração óssea alveolar. Também pode ser um alvo para futuras terapêuticas.

O osso maxilofacial tem funções fisiológicas cruciais, como formação da estrutura facial, proteção dos sistemas digestivo e respiratório e suporte para tecidos moles adjacentes e estruturas dentárias.1 Defeitos ósseos na região maxilofacial são frequentemente observados na prática clínica. As causas mais comuns incluem inflamação, trauma, câncer oral e defeitos congênitos.2 O tratamento de defeitos e regeneração óssea sempre foi um desafio devido às suas características únicas, às exigências estéticas do esqueleto facial e às mudanças físicas significativas que podem levar ao sofrimento psicossocial.3 Existem diferenças óbvias entre ossos maxilofaciais e a maioria dos outros ossos devido à sua origem embrionária distinta, formação óssea e estrutura.4 Portanto, elucidar os mecanismos de desenvolvimento e reparo do esqueleto maxilofacial é essencial para permitir a inovação em estratégias terapêuticas para tratamento de defeitos ósseos maxilofaciais.

A via de sinalização do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) é essencial no desenvolvimento ósseo maxilofacial. As mutações genéticas humanas nos receptores de FGF foram identificadas como causas de múltiplas anormalidades no crescimento e desenvolvimento do esqueleto craniofacial.5 Klotho (KL) é uma proteína transmembrana tipo I que é um componente essencial dos complexos do receptor FGF 1 (FGFR1).6 O principal papel do Klotho ancorado na membrana é atuar como um co-receptor para o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), pois aumenta a capacidade de ligação do FGFR1 ao FGF23. O FGF23 é um hormônio secretado principalmente pelos osteócitos e osteoblastos e serve para manter a homeostase do íon mineral.7 O Klotho é expresso predominantemente no rim, na glândula paratireoide e no plexo coróide.8 Estudos recentes identificaram transcritos do Klotho no osso, implicando uma significativa função reguladora de Klotho no metabolismo ósseo.9 Camundongos hipomórficos Klotho têm baixa massa óssea e remodelação óssea reduzida.6 No entanto, tem sido difícil distinguir se esse fenótipo foi devido a um defeito funcional autônomo da célula de Klotho no osso ou alterações sistêmicas devido à hiperfosfatemia e hipervitaminose D. Outro estudo usou Prx1Cre para ablação condicional de Klotho em células-tronco mesenquimais. Camundongos Prx1Cre;KLfl/fl revelaram um fenótipo esquelético comparável aos controles; mas esses camundongos não poderiam aumentar a expressão de FGF23 no esqueleto sob condições urêmicas.10 Desde a descoberta de Klotho em osteócitos,9 Komaba et al. demonstraram que a ablação de Klotho específica para osteócitos resultou em um aumento impressionante na formação óssea juntamente com atividade osteoblástica aumentada.11 A discrepância no fenótipo esquelético desses modelos de camundongos foi possivelmente devido a um papel distinto de Klotho em diferentes populações de células ósseas.