ANGPTL7, um alvo terapêutico para aumento da pressão intraocular e glaucoma

Communications Biology volume 5, Número do artigo: 1051 (2022) Citar este artigo

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Glaucoma é uma das principais causas de cegueira. Os medicamentos atuais para o glaucoma funcionam diminuindo a pressão intraocular (PIO), um fator de risco para o glaucoma, mas a maioria dos tratamentos não visa diretamente as alterações patológicas que levam ao aumento da PIO, que pode se manifestar como resistência à medicação à medida que a doença progride. Para identificar moduladores fisiológicos da PIO, realizamos análises de associação de genoma e exoma em mais de 129.000 indivíduos com medições de PIO e estendemos esses achados a uma análise do risco de glaucoma. Relatamos a identificação e caracterização funcional de variantes de codificação raras (incluindo variantes de perda de função) em ANGPTL7 associadas à redução da PIO e proteção contra o glaucoma. Nós validamos as descobertas genéticas humanas em camundongos estabelecendo que camundongos knockout Angptl7 têm PIO basal inferior (~ 2 mmHg) em comparação com o tipo selvagem, com uma tendência de PIO mais baixa também em heterozigotos. Por outro lado, aumentar os níveis de Angptl7 murino por meio de injeção nos olhos do camundongo aumenta a PIO. Também mostramos que o silenciamento agudo de Angptl7 em camundongos adultos reduz a PIO (~2–4 mmHg), reproduzindo as observações em camundongos knockout. Coletivamente, nossos dados sugerem que o ANGPTL7 é importante para a homeostase da PIO e é passível de modulação terapêutica para ajudar a manter uma PIO saudável que pode prevenir o aparecimento ou retardar a progressão do glaucoma.

O glaucoma é uma das principais causas de cegueira irreversível, com uma prevalência global de 3,54% em indivíduos de 40 a 80 anos de idade, e estima-se que afetará mais de 111,8 milhões de pessoas até 20401. Classificado como uma doença neurodegenerativa, o glaucoma é caracterizado pela progressiva perda de células ganglionares da retina no olho e afinamento da borda neurorretiniana da cabeça do nervo óptico. Os indivíduos afetados apresentam perda do campo visual acompanhada de aumento da pressão intraocular (PIO) na maioria dos casos2. O glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) é o subtipo de glaucoma mais comum e tem maior prevalência em indivíduos de ascendência africana (4,2% de prevalência na África1).

Indivíduos com maior risco de GPAA têm mais de 60 anos de idade, história familiar de glaucoma ou alta miopia3,4,5,6. Características anatômicas e fisiológicas oculares mensuráveis, incluindo baixa espessura central da córnea (CCT), aumento da relação escavação/disco e alta pressão intraocular (PIO)7 correlacionam-se com risco aumentado de glaucoma e, como o glaucoma8, são altamente hereditários4,9,10, 11,12,13. Assim, esses fatores de risco quantitativos, quando medidos em um grande número de indivíduos, podem fornecer um conjunto de dados bem alimentado para estudos genéticos para elucidar a etiologia do risco e progressão do glaucoma. O último estudo de associação genômica ampla (GWAS) da PIO incluiu mais de 130.000 indivíduos e aumentou a contagem de loci associados à PIO para mais de 10.014,15. Um GWAS16 anterior relatou que aproximadamente 89% dos loci associados à PIO em um nível significativo em todo o genoma mostraram efeitos direcionalmente consistentes no risco de glaucoma, reforçando assim a utilidade de fatores de risco quantitativos na descoberta de genes para o glaucoma.

A redução da PIO é a base de todas as terapêuticas do glaucoma, pois a PIO continua a ser o único fator de risco modificável para o aparecimento ou progressão do glaucoma. Embora muitos agentes tópicos eficazes para redução da PIO em várias classes de medicamentos estejam disponíveis, eles têm desvantagens importantes, incluindo baixa adesão devido aos requisitos de dosagem frequentes e efeitos colaterais17. A diminuição da eficácia ao longo do tempo e a consequente necessidade de escalonamento do tratamento também são observadas, talvez em parte porque a maioria dos medicamentos em uso não abordam as alterações fisiopatológicas no local primário de regulação da PIO e a saída do humor aquoso do olho, a malha trabecular (TM ). Essas limitações resultam em uma grande proporção de regimes de tratamento de glaucoma compreendendo mais de um agente terapêutico e pacientes mudando frequentemente de medicamentos ou exigindo escalonamento do tratamento que, em última análise, envolve cirurgia invasiva para manter uma PIO clinicamente aceitável18. Portanto, uma necessidade substancial não atendida permanece no tratamento do glaucoma para identificar novos alvos terapêuticos que ofereçam novos mecanismos de ação, bem como plataformas de tratamento que possam oferecer maior durabilidade e tolerabilidade sem comprometer a segurança.