Agonistas de TLR5 aumentam anti

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 31 (2023) Cite este artigo

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A resistência primária e adaptativa às terapias de ponto de checagem imune (TIC) representa um obstáculo considerável para alcançar uma sobrevida global melhorada. Ativadores imunes inatos têm sido ativamente procurados por seu potencial antitumoral. Aqui, relatamos que um modelo murino de carcinoma mamário 4T1 singênico para câncer de mama triplo negativo altamente refratário estabelecido mostrou sobrevida aumentada quando tratado intratumoralmente com flagelina agonista de TLR5 ou CBLB502, um derivado de flagelina, em combinação com anticorpos direcionados a CTLA-4 e PD-1. Camundongos sobreviventes de longo prazo mostraram memória imunológica após o novo desafio do tumor e um perfil distinto de citocina ativadora imune que envolveu a imunidade inata e adaptativa. Baixos níveis séricos de G-CSF e CXCL5 (bem como alta IL-15) foram candidatos a biomarcadores preditivos correlacionados com maior sobrevida. O aumento de ICT induzido por CBLB502 também foi observado em tumores de melanoma B16-F10 pouco imunogênicos. A terapia combinada de checkpoint imunológico mais agonistas de TLR5 pode oferecer uma nova estratégia terapêutica para tratar tumores sólidos refratários a TIC.

As terapias de ponto de verificação imune (TIC) abriram novos caminhos terapêuticos contra o câncer com efeitos curativos duradouros1,2. Dois reguladores de ponto de controle imunológico bem caracterizados direcionados para TIC são PD-1 e CTLA-43,4. O PD-1 modula a atividade imune inibindo a apoptose de T-regs imunossupressores e promovendo a apoptose de células T específicas do antígeno5. PD-1 também é conhecido por inibir a ativação de células B6. Em contraste, acredita-se que CTLA-4 interfira na ativação de células T4,5. No entanto, a maioria dos pacientes com câncer não responde a esses tratamentos ou recai após um período de resposta7. Um tema comum prevalente nos mecanismos de resistência é a falha em eliciar uma resposta adaptativa duradoura devido a deficiências em qualquer uma das várias etapas do processo de apresentação do antígeno tumoral. Acredita-se que essas deficiências sejam provavelmente causadas por baixa expressão de proteína antigênica inerente ou adquirida e/ou desacoplamento da sinalização de apresentação de antígeno em células tumorais ou microambiente tumoral e ativação imune. Independente dos mecanismos de resistência, é possível que a ativação direta da imunidade inata desencadeie uma resposta imune capaz de superar a resistência tumoral às terapias baseadas em checkpoints imunológicos8.

Evidências recentes indicam que terapias que aproveitam a imunidade inata apresentam potencial antitumoral promissor9. Em vários estudos, Salmonella typhimurium, uma bactéria intracelular facultativa flagelada, induz a regressão tumoral em modelos pré-clínicos10,11,12,13,14,15,16,17. Com base nesse conceito, estão em andamento ensaios terapêuticos com espécies de Salmonella (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03762291). Os efeitos terapêuticos da Salmonella são provavelmente impulsionados pela antigenicidade da bactéria e pela ativação do reconhecimento imunomediado do hospedeiro de padrões moleculares associados a patógenos por receptores semelhantes a Toll (TLRs)14,18,19,20. Não é de surpreender que muitos agonistas de TLRs tenham demonstrado induzir atividade antitumoral21,22,23,24. Em particular, o tratamento com flagelina bacteriana, um agonista de TLR525, resulta em respostas antitumorais potentes em vários modelos de xenoenxertos para câncer de cólon, mama e próstata, bem como em vários modelos de tumores espontâneos de camundongos23,26,27,28,29,30, 31. Curiosamente, níveis mais altos de expressão de Tlr5 correlacionam-se com maior sobrevida em pacientes com câncer de mama, pulmão e ovário32. Embora os mecanismos precisos dos efeitos antitumorais mediados por TLR5 ainda não tenham sido elucidados, sabe-se que TLR5 medeia respostas imunes inatas contra flagelina bacteriana25, provavelmente por meio da ativação de vias pró-inflamatórias, incluindo NF-κB26,32,33. De interesse, o TLR5 também pode mediar a ativação imune adaptativa, agindo como um receptor coestimulador nas células T CD4+ de maneira análoga ao papel coestimulador do CD28 durante a ativação de células T CD4+ virgens34. Assim, é possível que as respostas antitumorais sejam um efeito colateral da resposta imune do hospedeiro à flagelina. A resposta imunogênica mediada por TLR5 levou à exploração de reagentes derivados de flagelina adequados para aplicação clínica. O CBLB502 (Entolimod) é um fragmento de proteína flagelina recombinante derivado de Salmonella enterica, que atua como agonista de TLR5 e ativador da resposta inflamatória do NF-κB35,36. Em vários estudos pré-clínicos, o tratamento com CBLB502 mostrou efeitos antitumorais e antimetastáticos por meio da ativação de componentes do sistema imune inato37,38,39,40,41. A administração sistêmica segura de CBLB502 foi demonstrada em roedores, primatas não humanos e humanos35,42,43 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01527136) um avanço potencialmente significativo em comparação ao tratamento com agonistas de outros membros da família TLR no contexto da terapia do câncer44,45,46 (https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00960752). Aqui nós exploramos combinações de agonistas de TLR5 e terapia de checkpoint imunológico (ICT) usando o modelo de tumor sólido de câncer de mama 4T1 imunogênico e o modelo de tumor de melanoma B16-F10 pouco imunogênico, ambos cânceres altamente agressivos e refratários às terapias padrão47,48,49. Qualquer demonstração de sobreviventes de longo prazo nesses modelos seria considerada um avanço digno de mais esforços de tradução.