Tauopatias: novas perspectivas e desafios

Neurodegeneração Molecular volume 17, Número do artigo: 28 (2022) Citar este artigo

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As tauopatias são uma classe de doenças neurodegenerativas caracterizadas por inclusões neuronais e/ou gliais tau-positivas.

Clinicamente, as tauopatias podem apresentar uma variedade de fenótipos que incluem distúrbios cognitivos/comportamentais, distúrbios do movimento, distúrbios da linguagem e sintomas amnésticos inespecíficos em idade avançada. Patologicamente, as tauopatias podem ser classificadas com base nas isoformas tau predominantes que estão presentes nos corpos de inclusão (ou seja, 3R, 4R ou razão 3R:4R igual). Biomarcadores de imagem, líquido cefalorraquidiano (LCR) e tau baseados no sangue têm potencial para serem usados ​​como uma estratégia diagnóstica de rotina e na avaliação de pacientes com tauopatias. Como as tauopatias estão fortemente ligadas neuropatologicamente e geneticamente a anormalidades da proteína tau, há um interesse crescente na busca de terapias direcionadas à tau para os distúrbios. Aqui sintetizamos lições emergentes sobre tauopatias de estudos clínicos, patológicos, genéticos e experimentais em direção a um conceito unificado desses distúrbios que podem acelerar a terapêutica.

Como as tauopatias ainda são doenças intratáveis, esforços têm sido feitos para descrever as características clínicas e patológicas, identificar biomarcadores, elucidar a patogênese subjacente para alcançar o diagnóstico precoce e desenvolver terapias modificadoras da doença.

"Tauopatias" foi cunhado como uma palavra guarda-chuva que descreve alguns distúrbios neurodegenerativos [1], que são caracterizados por depósitos de tau no cérebro (principalmente em neurônios, também em células gliais e espaço extracelular), com sintomas de demência e parkinsonismo. Atualmente, mais de 26 tauopatias diferentes foram identificadas [2]. Dependendo das principais isoformas da tau que aparecem em agregados, as tauopatias são geralmente classificadas em tauopatias 3R (principalmente com tau 3R), tauopatias 4R (principalmente com tau 4R) e tauopatias 3R/4R (com aproximadamente uma proporção igual de tau 3R e tau 4R) . Além disso, nas tauopatias primárias, a tau é o principal e proeminente componente da patologia, como PiD (doença de Pick), PSP (paralisia supranuclear progressiva), CBD (degeneração corticobasal) e AGD (doença dos grãos argirofílicos). Enquanto nas tauopatias secundárias, a agregação de tau é considerada uma resposta a outras proteínas ou eventos patológicos [2], como beta-amilóide (Aβ) na DA (doença de Alzheimer) e lesão cerebral repetitiva na CTE (encefalopatia traumática crônica).

As tauopatias têm sintomas variados e manifestações complicadas e sobreposição de patologias. Além disso, os mecanismos subjacentes à neurodegeneração das tauopatias são intrincados, entre os quais formas patológicas de tau, agregação e propagação de tau podem desempenhar papéis importantes. Embora o risco de tauopatias seja parcialmente atribuído à genética, o estudo de variantes genéticas relacionadas ajuda a entender os mecanismos da doença. Atualmente, biomarcadores e estudos pré-clínicos auxiliam muito no diagnóstico e tratamento das tauopatias. Nesta revisão, resumimos relatórios recentes sobre epidemiologia, fenótipos clínicos, patologia, genética e o desenvolvimento e desafios em biomarcadores e terapias relacionados à tau.

A tau é codificada pelo gene da proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT), localizado no cromossomo 17q21.3, contendo 16 exons. Em seu RNA mensageiro precursor (pré-mRNA), o splicing alternativo do exon 2 (E2), E3 e E10 gera seis isoformas tau, e a faixa de comprimento da proteína tau está entre 352 e 441 aminoácidos [1] (Fig. 1) . Dependendo da existência de três ou quatro repetições de MTBDs (domínios de ligação de microtúbulos), a tau pode ser classificada em 3R tau (exclusão do exon 10) e 4R tau (inclusão do exon 10) [1, 3]. Nenhuma isoforma contém um E3 isolado sem E2. Os níveis das isoformas 3R e 4R são aproximadamente iguais no cérebro humano adulto [4]. Outra isoforma da tau menos discutida é a Big tau, que também é gerada a partir do splicing alternativo do pré-mRNA do gene MAPT. Possui um E4a extra, levando ao seu maior peso molecular ~ 110 kDa. Devido ao seu grande tamanho e poucos sítios fosforilados, foi hipotetizado que a tau grande tem uma menor propensão para formar dobramento patológico incorreto. Esta teoria está de acordo com o PNS poupado (sistema nervoso periférico) em tauopatias, onde a tau grande é expressa principalmente [5].